Моноаминовые гипотезы, их достоинства и недостатки

Теория панспермии: что это, основные плюсы и минусы

Моноаминовые гипотезы, их достоинства и недостатки

Веками ученые всего мира пытаются разобраться, как появилась жизнь на нашей планете. Плоды размышлений и десятки исследований некоторых великих умов послужили основанием для развития нескольких основных теорий и гипотез, объясняющих факт появления жизни на Земле. Далее речь пойдет о панспермии.

Что такое панспермия?

Панспермией называют гипотезу, объясняющею процесс зарождения жизни на планете Земля. Впервые о ней заговорил шведский химик Якоб Берцелиус. Согласно представленной идее, жизнь на Земле появилась в результате путешествия живых материй с одной планеты на другую.

По мнению ученых, живые организмы прилетели на Землю вместе с метеоритами. Ярыми сторонниками данной идеи были Чандро Викрамасингхе и Фред Хойл. Известные астрономы предполагали, что живые организмы непрерывно поступают в атмосферу Земли.

Материи из космоса, по мнению этих людей, провоцируют возникновение эпидемий и прочих серьезных заболеваний.

В наши дни концепция гипотезы допускает образование жизни на Земле посредством вмешательства космических пришельцев. Некоторые астрономы поддерживают эту идею и убежденно говорят о зарождении микроорганизмов в недрах космического пространства.

В 2014 году российские исследователи решили проверить стойкость и модель поведения живых материй в космических условиях. Для этого в космос был отправлен исследовательский спутник Фотон – М4 вместе с микроорганизмами.

Результаты опыта показали, что микроорганизмы могут продолжать свою жизнь в космическом пространстве. На Землю вернулась одна линия бактерий. Открывшиеся перспективы губительны для нашей планеты.

По мнению исследователей, попадание отечественных микроорганизмов на другие планеты может уничтожить биосферу Земли, которая еще не до конца изучена.

Для более детального знакомства с выдвинутой гипотезой, необходимо тщательно изучить ее основные достоинства и недостатки.

Достоинства выдвинутой идеи

О возможном появлении жизни на Земле посредством панспермии говорят следующие выводы и убеждения:

  • Появление метеоритов на Земле. В истории зафиксированы случаи попадания метеорита на нашу планету. Подобное могло происходить до появления человечества. С метеоритами падали и живые организмы.
  • Нехимическое появление жизни подтверждает хиральная чистота биологических молекул. У химических элементов равное количество правых и левых изомеров. У живых молекул дела обстоят иначе. Синтезируется только один вид изомера. Этот факт отличает живую материю от неживой.
  • Исследования учеными метеорита Ефремовка подтверждает право на существование данной гипотезы. В ходе проведенных работ, на метеорите были выявлены нитчатые микроорганизмы и окаменелые остатки бактерий.
  • О техногенной панспермии свидетельствуют найденные на прилучённом зонде Сервейере живые микроорганизмы.
  • Данную гипотезу подтверждают результаты исследования DeepImpart, которое проводилось в 2006 году. В комете были обнаружены простейшие органические вещества и вода. Сторонники панспермии считают кометы – одним из главных переносчиков жизни во всей Вселенной.
  • Некоторые доказательства в пользу панспермии выдвигают знаменитые и уважаемые ученые. Были найдены бактерии, возрастом 3,8 миллиарда лет. Планета Земля существует около 4,5 миллиарда лет. По словам ученых, за такой короткий промежуток времени жизнь не могла появиться сама собой. Формирование живых материй происходило в другом месте.
  • О панспермии говорит высокая устойчивость определенных организмов к другим, неземным условиям. Так, споры отлично переносят условия грязного вакуума.
  • Давление светового потока. Изученный специалистами световой поток не исключает возможности самостоятельного перемещения спор в пределах космического пространства.

Космические аппараты, используемые в научных целях, поддаются антибактериальной обработке. Это исключает вероятность попадание в космос отечественных микроорганизмов.

Однако у панспермии наблюдаются слабые стороны, с которыми приходится считаться ученым.

Недостатки известной гипотезы

Минусами панспермии считают:

  • Классификация и название идеи. Панспермия является гипотезой, а не теоремой. То есть все исследования зыблются на предположениях и догадках определенных лиц. Идея могла бы называться теоремой (стойкое убеждение), если бы имела под собой твердое основание с вескими научными доказательствами.
  • Гипотеза не объясняет, как зародилась сама жизнь. Догадки ученых называют способы и причины попадания живого организма на Землю. Однако механизм и процесс создания живой материи представленная идея не может объяснить.
  • Панспермия не поясняет, когда именно и в какой части космического пространства зарождались микроорганизмы.
  • Одна из идей, фигурирующая в этой гипотезе, все также не доказана наукой. Речь идет о вечной жизни Вселенной.
  • Микроорганизмы не защищены от влияния ультрафиолетовых лучшей. На пути к заветной цели, бактерии могут пострадать от солнечных лучей. Соприкоснувшись с солнечным лучом, неземной элемент скоропостижно погибает. Этот факт ставит под сомнение возможность попадания микроэлементов на Землю из космического пространства.

Представленная гипотеза время от времени видоизменяется и совершенствуется. Интерес к панспермии не угасает. Руководствуясь своими знаниями, ученые и дальше пытаются ответить на важные вопросы, связанные с появлением жизни на Земле.

Источник: https://plusiminusi.ru/teoriya-panspermii-chto-eto-osnovnye-plyusy-i-minusy/

Моноаминовая гипотеза

Моноаминовые гипотезы, их достоинства и недостатки

Норадренергическая и серотонинергическая системы являются одними из главных нейромедиаторных систем мозга и участвуют в формировании чувств, мышления и поведения.

Антидепрессанты обычно блокируют обратный захват норадреналина (НА), серотонина (СЕР) и реже дофамина (ДА) пресинаптическими окончаниями, что сопровождается немедленным увеличением концентрации этих нейромедиаторов в синаптической щели и усилением их воздействия на постсинаптический нейрон.

Ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО), также обнаружившие антидепрессивную активность, блокируют фермент, разрушающий НА, СЕР и ДА в пресинаптических нейронах, что тоже приводит к повышению содержания этих нейромедиаторов в в синаптической щели.

Эти факторы послужили толчком для создания так называемой теории моноаминового дефицита в развитии депрессии, которая является основной до настоящего времени. Вместе с тем, многочисленные исследования с определением метаболитов НА, СЕРи ДА в плазме, моче, спинномозговой жидкости, а также посмертные исследования показали противоречивые результаты.

Недавние исследования с применением позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и лиганда мозговой МАО показали 30%-ное увеличение активности фермента у больных РД (Meyer J. Н. et al., 2006).

Еще одним косвенным доказательством наличия дефицита СЕР в мозге при депрессиях являются данные, полученные в экспериментах с использованием диеты с низким содержанием аминокислоты триптофана, из которой в организме синтезируется СЕР. Такая безтриптофановая диета приводит к быстрому снижению триптофана в плазме и мозге и резкому замедлению синтеза СЕР.

При этом у здоровых добровольцев депрессивная симптоматика не появляется, однако у больных депрессией с эффективным предшествующим лечением селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) наблюдается быстрый рецидив (Ruhe H.G. et al.,2007).

Аналогичным образом альфа-метилпаратирозин, ингибирующий тирозингидроксилазу, важнейший фермент синтеза катехоламинов, не вызывает депрессии у здоровых лиц, но приводит к экзацербации депрессивной симптоматики у больных с хорошим эффектом ингибиторов реаптейка норадреналина (Ruhe Н. et al., 2007).

Эти данные однозначно свидетельствуют в пользу наличия моноаминового дефицита при депрессиях и его коррекции с помощью антидепрессантов, однако несомненно также, что в этиопатогенезе депрессии участвуют и другие нейрохимические факторы.

Поскольку прямое определение уровня моноаминовой нейропередачи в ЦНС невозможно, важное значение приобретают исследования, дающие косвенное представление об активности синаптической нейропередачи в серотонинергических и норадренергических путях (рис. 1).

5-НТ1В серотониновый рецептор располагается на пресинаптической мембране и регулирует высвобождение СЕР по типу обратной связи. Посмертные исследования содержания белка pH, усиливающего активность 5-НТ1B рецептора, показывают его снижение в мозге больных РД (Svennigsson Р.

et al., 2006). 5-НТ1A рецепторы располагаются как на пре-, так и на постсинаптической мембране и являются одним из главных механизмов передачи импульса в серотонинергических путях. Чувствительность этих рецепторов снижена при депрессии (Pitchot W. et al., 2005).

Альфа-2-норадренергические рецепторы располагаются преимущественно на пресинаптической мембране и регулируют высвобождение НА путем ингибирования обратной связи (рис. 1).

При депрессии чувствительность этих рецепторов повышена, что сопровождается снижением высвобождения НА (Ozdway G. A. et al., 2003).

Интересна роль 2 типа С серотониновых рецепторов (5-НТ2С), которые широко представлены в лимбических структурах мозга, гиппокампе и лобной коре, а также в супрахиазматическом ядре (СХЯ) гипоталамуса, где они модифицируют реакцию нейронов на световые стимулы и принимают активное участие в регуляции ритмической организации сна (Kennaway O.J., Moyer R.W., 1998; Varcoe T.J, Kennaway D.J., 2008). Кроме того, эти рецепторы через вентротегментальное ядро оказывают опосредованное влияние на восходящую дофаминергическую трансмиссию (Alex К. О., Pehek Е. А., 2007; Luo A.N., Aston-Jones G., 2009), а через голубоватое пятно на норадренергическую трансмиссию. В этих ядрах, как и в лобной коре, возбуждающие 5-НТ2С рецепторы расположены на ГАМК-ергических интернейронах. Следовательно, блокада этих рецепторов стимулирует корковую дофаминергическую и норадренергическую нейропередачи, активность которых снижена при депрессии (Aloyo V. J. et al., 2009).

Рис. 1. Расширенная моноаминовая гипотеза депрессии

Примечание.

Моноаминовая гипотеза депрессии постулирует недостаточность серотонинергической и адренергической нейропередачи в ЦНС.

Моноаминовая нейропередача реализуется в серотониновых и норадреналиновых синапсах, которые на рисунке для удобства изложения условно совмещены: справа представлена норадренегическая нейропередача, а слева — серотонинергическая.

Серотонин синтезируется из триптофана каталитическим путем с помощью фермента триптофангидроксилазы, а норадреналин — из тирозина с помощью тирозин-гидроксилазы.

Оба нейромедиатора накапливаются в везикулах пресинаптического нейрона и высвобождаются в синаптическую щель, воздействуя на рецепторы, расположенные как на постсинаптической, так и на пресинаптической мембранах. Прекращение нейромедиаторной передачи происходит 2 путями:

  1. с помощью сберегающего механизма обратного захвата нейромедиатора специфичным белком переносчиком (транспортером) с последующей аккумуляцией в везикулах пресинаптического нейрона и
  2. по механизму обратной связи посредством прекращения высвобождения нейромедиаторов через воздействие на регулирующие пресинаптические 5-НТ1А и 5-НТ1В-ауторецепторы в случае серотонинергической передачи и на а2-норадренергические ауторецепторы в случае норадренергической передачи. Моноаминооксидаза типа А (МАО-А) разрушает моноамины на пресинаптическом уровне и тем самым регулирует накопление нейромедиатора в везикулах. Протеин pH, взаимодействуя с 5-НТ1В-рецепторами, усиливает их функцию. На постсинаптической мембране СЕР или НА связываются гуаниннуклеотидтрифосфат связывающим протеином (G протеин), сцепленным с 2 типами рецепторов:
    1. циклическим аденозинмонофосфатом (сАМР), который активирует аденилатциклазу (АС) и запускает синтез сАМР, и
    2. фосфатидилинозитолом (PI), который активирует фосфолипазу Ц (PLC). PLC запускает синтез инозитола трифосфата (IP3) и диацилглицерола (DAG); сАМР активирует протеинкиназу А (РКА), a IP3 и DAG активируют протеинкиназу Ц (РКС).

Оба протеина воздействуют на сАМР эффект элемент -связывающий протеин (CREB). Исследования, поддерживающие гипотезу моноаминового дефицита при депрессиях, включают:

  • развитие быстрого рецидива депрессивной симптоматики у больных с эффектом СИОЗС при ограничении потребления с пищей аминокислоты триптофана или ингибировании тирозингидроксилазы;
  • увеличение частоты мутаций гена, связанного с выработкой мозговой формы триптофангидроксилазы (ТРН-2);
  • усиление связывания специфичного лиганда с МАО-А;
  • снижение чувствительности 5-НТ1А-рецепторов;
  • нарушение функции 5-НТ1А-рецепторов;
  • нарушение функции 5 НТ1В-рецепторов;
  • снижение содержания p1 1;
  • полиморфизм гена транспортера СЕР, связанный с развитием депрессии;
  • неадекватную реакцию G-протеинов в ответ на нейромедиаторную стимуляцию;
  • снижение содержания сАМР, инозитола и CREB в мозге больных депрессией в постмортальных исследованиях.

Тимоаналептический эффект большинства антидепрессантов развивается постепенно, не ранее, чем через 2-3 недели непрерывного приема препарата.

Считается, что это связано с феноменом «down regulation» постсинаптических серотониновых рецепторов и, в частности, с постепенным преодолением наблюдающегося при депрессии парадоксального снижения серотонинергической трансмиссии вследствие угнетения 5-НТ2А-рецепторов.

Поэтому десенситизация (повышение чувствительности) этих рецепторов имеет важное значение для развития клинического эффекта (Rausch J.L. et al., 2006). Один их новых антидепрессантов, недавно зарегистрированных в США, вилазодон обладает такими свойствами и, по предварительным данным, оказывает более быстрое действие, уже через неделю терапии (Rickels К. et al., 2009).

Вместе с тем, клиническое изучение других препаратов (флибансерин, гепирон и др.) с агонистической активностью в отношении 5-НТ1А-рецепторов обнаружило противоречивые результаты (NuttD., 2008; Rizvi S.J., Kennedy S. V., 2011). Новые препараты, блокирующие обратный захват СЕР или НА и являющиеся агонистами 5-НТ1А-рецепторов, находятся в исследовании (Adell А., 2010; Petterson et al., 2011).

Система вторичных мессенджеров (внутриклеточная нейропередача) в моноаминовых системах также нарушена при депрессии. В постмортальных исследованиях мозга лиц, погибших вследствие суицидов, и при помощи магнито-резонансной спектроскопии (МРС) у больных депрессией было обнаружено снижение содержания инозитола в лобной коре (Simon Н. et al., 1997; Coupland N.J.

et al., 2005). Снижение активности аденилатциклазы в ответ на бета-адренергическую стимуляцию наблюдалось в мозге больных депрессией, покончивших жизнь самоубийством (Valdizan Е. М. et al., 2003).

Эти факты свидетельствуют в пользу нарушения внутриклеточной передачи импульса при депрессиях независимо от уровня содержания моноаминов в синаптической щели или числа рецепторов. При депрессиях меняется также активность G-протеина, который отвечает за передачу сигнала между рецепторами и системой вторичных мессенджеров (Avissar S. et al., 1997).

Исследование роли G-протеинов в развитии депрессии затруднено, поскольку существуют несколько форм этого белка, присутствующих в различных структурах мозга.

Во многих исследованиях показано, что длительное лечение антидепрессантами стимулирует функцию белка CREB (cyclic AMP response element-binding), являющимся транскрипционным фактором, контролируемым циклическим аденозинмонофосфатом (ЦАМФ) в клетке (Blendy J.A., 2006). CREB было снижено при посмертном изучении мозга больных РД, которые не принимали антидепрессантов (Blendy J. А., 2006).

В настоящее время не существует полностью адекватных животных моделей депрессии, особенно отражающих спонтанное развитие повторных фаз. Одной из новых экспериментальных моделей является блокирование («knockout») у животных определенных генов.

В частности, при блокировании гена белка транспортера СЕР мыши становятся чрезмерно беспокойными, и у них чаще развивается реакция иммобилизации в плавательном тесте (Ansorge М. Z. et al., 2004).

Это близко к тому, что наблюдается при полиморфизме гена у людей с невротическими личностными чертами (Lesch К. Р. et al., 1996), но прямо противоположно ожидаемому эффекту СИОЗС.

Такую диспропорцию, по-видимому, можно объяснить существенной разницей между хронической моноаминовой недостаточностью, сформированной в период развития мозга, и гипотетическим острым снижением уровня моноаминов при депрессии у взрослых.

Косвенно гипотезу моноаминового дефецита при депрессии поддерживает быстрый эффект психостимулирующих средств. Например, кокаин и амфетамины являются мощными активаторами выброса моноаминовых нейромедиаторов в синаптическую щель. Известна также их способность блокировать механизм обратного захвата моноаминов.

Эти средства оказывают немедленный эйфоризирующий и психостимулирующий эффекты, однако при тяжелых депрессиях часто происходит не ослабление собственно депрессивных симптомов, а развитие возбуждения.

Некоторые исследования продемонстрировали, что немедленная клиническая реакция на однократное введение амфетамина коррелирует с курсовой эффективностью последующего курса СИОЗС (Tremblay L. К. et al., 2002).

Возможно, что в патогенезе депрессии определенную роль играет также центральная дофаминергическая недостаточность. Показано, что такие ядерные симптомы депрессии, как психомоторная заторможенность и ангедония, отчасти связаны со снижением дофаминергической активности в чечевидном ядре (Hasler G. et al.

, 2008) и феноменологически напоминают акинезию при паркинсонизме, в том числе вызванном нейролептиками.

Кроме того, это подтверждается высокой распространенностью депрессии при болезни Паркинсона, депрессогенным эффектом резерпина, а также эффективностью известного антидепрессанта — бупропиона, обладающего вторичными дофаминергическими эффектами (ElMansuzi М. et al, 2008).

Показана также эффективность при заторможенных депрессиях психостимуляторов метилфенидата и модафенила, а также прамипексола, прямого агониста дофаминовых рецепторов, который первично был разработан для лечения болезни Паркинсона (Gershon A. A. et al., 2007; Candy М. et al., 2008).

Следует отметить множественные морфологические и функциональные связи между тремя моноаминовыми нейромедиаторными системами, поэтому воздействие на одну систему косвенно всегда отражается на других (Arencibia-Albite F. et al., 2007; Guiard P. et al., 2008). В настоящее время в качестве антидепрессантов изучается несколько препаратов, одновременно блокирующих механизм обратного захвата всех трех моноаминов (Prins J. et al., 2010).

Основным клиническим доказательством существования моноаминового дефицита при депрессиях является высокая эффективность большинства современных антидепрессантов. Вместе с тем, около 30 % пациентов остаются резистентными к тимоаналептической терапии, и около 40-50 % больных реагируют на плацебо. Поэтому логично предположить, что моноаминовая недостаточность объясняет лишь часть случаев РД.

, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

Источник: https://auno.kz/biologicheskie-metody-terapii-psixicheskix-rasstrojstv/terapiya-affektivnyx-rasstrojstv/1728-monoaminovaya-gipoteza.html

Причины возникновения аффективных расстройств: биохимические теории | Аффективные расстройства |

Моноаминовые гипотезы, их достоинства и недостатки

Согласно этой гипотезе депрессивное расстройство является следствием аномалий в моноаминовой медиаторной системе в одном или нескольких участках головного мозга.

На раннем этапе своего развития гипотеза предполагала нарушение синтеза моноаминов; согласно более поздним разработкам постулируются изменения как моноаминовых рецепторов, так и концентрации или оборота аминов (см., например, Garver, Davis 1979).

В патогенез депрессии вовлечены три моноаминовых медиатора: 5-гидрокситриптамин (5НТ) (серотонин), норадреналин и дофамин.

Эта гипотеза была проверена путем изучения трех видов явлений: метаболизма нейротрансмиттеров у больных с аффективными расстройствами; воздействия предшественников и антагонистов моноаминов на измеримые показатели функции моноаминергических систем (как правило, нейроэндокринные показатели); фармакологических свойств, присущих антидепрессантам. Материал, полученный в результате исследований этих трех видов, рассматривается теперь в связи с указанными тремя трансмиттерами: 5-НТ, норадреналином и дофамином.

Предпринимались попытки получить косвенные данные относительно Функции 5-НТ В деятельности мозга больных депрессией посредством исследования спинномозговой жидкости (СМЖ). В конечном итоге доказано снижение концентрации 5-оксииндолуксусной кислоты (5 — ШАА) — основного продукта метаболизма 5-НТ в головном мозге (см., например, Van Praag, Korf 1971).

При прямой интерпретации этих данных следовал бы вывод, что функция 5-НТ в мозге также снижается. Однако подобная трактовка сопряжена с некоторыми сложностями. Во-первых, при получении СМЖ путем люмбальной пункции неясно, какая именно часть метаболитов 5-НТ образовалась в головном и какая — в спинном мозге.

Во-вторых, изменения концентрации могут просто отражать изменения в выведении метаболитов из СМЖ. Такую возможность частично можно исключить, назначая большие дозы пробенецида, который препятствует транспорту метаболитов из СМЖ; результаты, полученные с применением этого метода, свидетельствуют против версии простого нарушения транспорта.

Казалось бы, интерпретация должна также затрудняться в связи с обнаружением низкой или нормальной концентрации 5-НТ при мании, тогда как логично было бы ожидать в этом случае повышения данного показателя исходя из того, что мания противоположна депрессии. Однако существование смешанного аффективного расстройства (см. с.

165) свидетельствует о том, что такое первоначальное предположение является слишком упрощенным. Более серьезный довод, мешающий принять первоначальную гипотезу, заключается в том, что низкие концентрации 5-HJAA сохраняются и после клинического выздоровления (см.: Сорреп 1972).

Подобные данные могут указывать на то, что пониженную активность 5-НТ следует рассматривать как «отличительную черту» людей, склонных к развитию депрессивных расстройств, а не просто как «состояние», обнаруживаемое только во время приступов заболевания.

Проводились измерения концентрации 5-НТ в мозге больных депрессией, в большинстве случаев погибших в результате самоубийства. Хотя это и является более непосредственной проверкой моноаминовой гипотезы, результаты ее трудно интерпретировать по двум причинам.

Во-первых, наблюдаемые изменения могли произойти после смерти; во-вторых, они могли быть вызваны еще при жизни, но не депрессивным расстройством, а иными факторами, например гипоксией или же лекарственными средствами, примененными в лечении либо принятыми для совершения самоубийства. Такими ограничениями можно объяснить то, что некоторые исследователи (например, Lloyd et al.

1974) сообщают о понижении концентрации 5-НТ в стволе мозга больных депрессией, тогда как другие (например, Cochran et al. 1976) об этом не упоминают. Недавно было установлено, что существует более одного вида рецепторов 5-НТ, и есть сообщения (см.: Mann et al.

1986) о том, что в коре лобной доли головного мозга у жертв суицида концентрация серотониновых рецепторов одного из типов — 5-НТг — повышена (увеличение количества рецепторов может быть реакцией на уменьшение количества трансмиттеров).

Функциональную активность систем 5-НТ в головном мозге оценивают, вводя вещество, которое стимулирует функцию 5-НТ, и измеряя нейроэндокринную реакцию, контролируемую проводящими путями 5-НТ, — обычно выделение пролактина.

Функция 5-НТ усиливается внутривенными вливаниями L-триптофана — предшественника 5-НТ — или оральными дозами фенфлурамина, который высвобождает 5-НТ и блокирует его обратный захват. Реакция пролактина на оба эти средства у депрессивных больных снижена (см.: Cowen, Anderson 1986; Heninger et al. 1984).

Это дает основание предполагать снижение функции 5-НТ в том случае, если другие механизмы, вовлеченные в секрецию пролактина, работают нормально (что пока еще не полностью установлено).

Если при депрессивных расстройствах функция 5-НТ снижается, то L-триптофан должен обладать терапевтическим действием, а антидепрессанты — свойством повышать функцию 5-НТ. Как сообщают некоторые ученые (например, Сорреп, Wood 1978), L-триптофан оказывает антидепрессивное действие, но этот эффект выражен не особенно сильно.

Антидепрессанты влияют на функцию 5-НТ; собственно говоря, именно это открытие и легло в основу гипотезы о том, что 5-НТ играет важную роль в этиологии депрессивного расстройства.

В то же время следует отметить, что воздействие это сложное: большинство подобных лекарств уменьшают количество мест связывания 5-НТ2, а такой факт не вполне согласуется с гипотезой, что при депрессивных расстройствах функция 5-НТ понижена и потому антидепрессанты должны ее повышать, а не снижать.

Однако когда животных подвергали повторным электрошокам таким образом, что это имитировало применение ЭСТ в лечении больных, в результате выявлялось увеличение количества мест связывания 5-НТг (см.: Green, Goodwin 1986).

Следует сделать вывод, что свидетельства в пользу серотониновой гипотезы патогенеза депрессии отрывочны и противоречивы.

Каковы же доказательства нарушения Норадренергической функции! Результаты исследований метаболита норадреналина З-метокси-4-оксифенилэтиленгликоля (MHPG) в СМЖ больных депрессией противоречивы, но есть некоторые данные, указывающие на снижение уровня метаболита (см.: Van Praag 1982).

При патологоанатомических исследованиях головного мозга измерения не выявили стойких отклонений в концентрации норадреналина (см.: Cooper et al. 1986). В качестве нейроэндокринного теста норадренергической функции использовалась реакция гормона роста на клонидин.

Несколько исследований продемонстрировали пониженную реакцию у больных депрессией, что позволяет предположить наличие дефекта в постсинаптических норадренергических рецепторах (см.: Checkley et al. 1986).

Антидепрессанты оказывают сложное воздействие на норадренергические рецепторы, а трициклические препараты обладают к тому же свойством тормозить обратный захват норадреналина пресинаптическими нейронами.

Одним из эффектов, вызываемых этими антидепрессантами, является снижение числа бетанорадренергических мест связывания в коре головного мозга (то же наблюдается и при ЭСТ) — результат, который может быть первичным или же вторичным, связанным с компенсацией повышенного оборота норадреналина (см.: Green, Goodwin 1986). В целом оценить действие этих лекарств на норадренергические синапсы трудно. У здоровых добровольцев обнаружили некоторые свидетельства тому, что сначала трансмиссия усиливается (предположительно посредством торможения обратного захвата), а затем возвращается к норме, — вероятно, вследствие воздействия на постсинаптические рецепторы (Cowen, Anderson 1986). Если этот факт подтвердится, его будет трудно согласовать с идеей о том, что антидепрессанты действуют, усиливая пониженную при депрессивных заболеваниях норадренергическую функцию.

Данных, свидетельствующих о нарушении Дофаминергической функции При депрессивных расстройствах, немного.

Не доказано и соответствующее уменьшение концентрации в СМЖ основного метаболита дофамина — гомованильной кислоты (HVA); нет сообщений о выявлении при патологоанатомическом исследовании каких-либо значительных изменений концентрации дофамина в головном мозге больных депрессией.

Нейроэндокринные тесты не обнаруживают сдвигов, которые дали бы основания предполагать нарушение дофаминергической функции, а тот факт, что предшественник дофамина — L-ДОФА (леводофа) — не обладает специфическим антидепрессивным действием, являете® общепризнанным.

Следует заключить, что нам все еще не удалось прийти к пониманию биохимических нарушений у больных депрессией; неясно также, каким образом их корректируют эффективные лекарства. В любом случае было бы неосторожно делать далеко идущие выводы относительно биохимической основы заболевания исходя из действия лекарственных средств.

Антихолинергические препараты облегчают симптомы паркинсонизма, но лежащим в его основе нарушением является не повышенная холинергическая активность, а недостаточность дофаминергической функции. Этот пример напоминает о том, что медиаторные системы взаимодействуют в ЦНС и что моноаминовые гипотезы этиологии депрессивного расстройства базируются на значительном упрощении процессов, происходящих при синапсах в центральной нервной системе.

Эндокринные нарушения

В этиологии аффективных расстройств эндокринным нарушениям отводится важное место по трем причинам.

Во-первых, некоторые нарушения эндокринной функции сопровождаются депрессивными расстройствами чаще, чем это можно было бы объяснить случайным совпадением, и, следовательно, возникает мысль о наличии причинной связи.

Во-вторых, эндокринные изменения, обнаруживаемые при депрессивных расстройствах, дают основание предполагать нарушение гипоталамических центров, контролирующих эндокринную систему.

В-третьих, эндокринные изменения регулируются гипоталамическими механизмами, которые, в свою очередь, частично контролируются моноаминергическими системами, и, значит, эндокринные изменения могут отражать нарушения моноаминергических систем. Эти три направления в исследованиях будут рассмотрены поочередно.

Синдром Кушинга иногда сопровождается депрессией или эйфорией, а болезнь Аддисона и гиперпаратиреоз — депрессией.

Эндокринными изменениями, возможно, объясняется возникновение депрессивных расстройств в предменструальный период, во время менопаузы и после родов. Эти клинические связи рассматриваются далее в гл. 12.

Здесь же необходимо только отметить, что ни одна из них до сих пор не привела к лучшему пониманию причин аффективного расстройства.

Была проделана большая исследовательская работа по изучению регуляции секреции кортизола при депрессивных расстройствах. Почти у половины больных, страдающих депрессивным расстройством в тяжелой или умеренной форме, количество кортизола в плазме крови увеличено.

Несмотря на это, у них не выявлены клинические признаки избыточной выработки кортизола, — возможно, из-за уменьшения количества глюко-кортикоидных рецепторов (Whalley et al. 1986).

В любом случае избыточная продукция кортизола не является специфичной для больных депрессией, так как подобные изменения наблюдаются у больных с манией, не получающих медикаментозного лечения, и у больных шизофренией (Christie et al. 1986). Более важен тот факт, что у больных депрессией изменяется характер суточной секреции этого гормона.

Повышенная секреция кортизола могла бы обусловливаться тем, что человек ощущает себя больным и это действует на него как стрессор; однако в данном случае подобное объяснение представляется маловероятным, поскольку стрессоры не изменяют характерного суточного ритма секреции.

Нарушение секреции кортизола у больных депрессией проявляется в том, что ее уровень остается высоким во второй половине дня и вечером, тогда как в норме в этот период происходит значительное снижение.

Данные исследований также показывают, что у 20-40% больных депрессией не наблюдается нормального подавления секреции кортизола после приема около полуночи сильного синтетического кортикостероида — дексаметазона. Однако не все больные с повышенным выделением кортизола невосприимчивы к действию дексаметазона.

Указанные отклонения встречаются главным образом при депрессивных расстройствах с «биологическими» симптомами, но прослеживаются не во всех таких случаях; они, по-видимому, не связаны с каким-либо одним определенным клиническим признаком.

Кроме того, отклонения при тесте дексаметазонового подавления выявляются не только при аффективных расстройствах, но и при мании, хронической шизофрении и деменции, о чем имеются соответствующие сообщения (см.: Braddock 1986). Изучались и другие нейроэндокринные функции у больных депрессией.

Реакции лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона на гонадотропный гормон обычно нормальны. Однако реакция пролактина и реакция тиреостимулирующего гормона (тиреотропина) на тиреотропинстимулирующии гормон ненормальны почти у половины больных депрессией — это соотношение колеблется в зависимости от обследуемой группы и используемых методов оценки (см.: Amsterdam et al. 1983).

Водно-солевой обмен

Имеется несколько сообщений об изменениях в водном и электролитном обмене при депрессивных расстройствах и мании.

Так, судя по опубликованным результатам исследований, содержание «остаточного натрия» (более или менее эквивалентного внутриклеточному натрию) повышено при обоих состояниях (Сорреп, Shaw 1963; Сорреп et al. 1976).

Есть также информация об изменениях в эритроцитарной мембранной натриево-калиевой АТФазе, причем активный транспорт натрия и калия увеличивается при выздоровлении больных манией и депрессивным расстройством (Naylor et al. 1973, 1976).

Такие данные представляют определенный интерес, поскольку они могли бы отражать нарушения механизмов, содействующих нервной проводимости. Однако прежде чем приступить к построению этиологических гипотез, необходимо гораздо глубже и обстоятельнее изучить подобные процессы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Предрасположенность к мании и тяжелым депрессивным расстройствам обусловлена генетически. Гипотеза о том, что такая унаследованная предрасположенность в значительной степени модифицируется вследствие специфического опыта детских лет, постулируемого психоаналитиками, не подкреплена убедительными доказательствами.

Тем не менее неблагоприятный ранний опыт может играть определенную роль в формировании характерных черт личности, которые, в свою очередь, определяют, будут ли некоторые события во взрослой жизни восприниматься как стрессоры.

Если такая предрасположенность существует, то она проявляется не в каком-то единственном типе личности, неизменно связанном с аффективным расстройством, но в нескольких различных типах.

Преципитирующими («проявляющими», или провоцирующими) факторами являются стрессовые события жизни и определенные виды соматических заболеваний. Некоторый прогресс, достигнутый в этой области, связан с установлением типов событий, провоцирующих депрессию, и с количественной оценкой их «стрессогенности».

Проведенные исследования показывают, что утрата — важный, но не единственный преципитирующий фактор.

Воздействие определенных событий может быть модифицировано рядом сопутствующих, «фоновых» факторов, которые способны сделать человека более уязвимым (к ним относят, например, необходимость заботиться о нескольких маленьких детях, не получая никакой помощи, и отсутствие лица, которому можно было бы довериться).

Как отмечалось ранее, степень влияния потенциально стрессовых событий также зависит от личностных факторов. Для объяснения того, каким образом преципитирующие события приводят к явлениям, наблюдаемым при депрессивных расстройствах, было выдвинуто предположение о наличии механизмов двух типов: психологических и биохимических.

Эти механизмы не следует рассматривать как непременно взаимоисключающие, так как они могут представлять различные уровни организации одного и того же патологического процесса. Психологические исследования находятся на начальной стадии.

В мышлении больных депрессией выявлены отклонения, которые, по-видимому, способны в значительной мере поддерживать депрессивное расстройство, однако нет убедительных свидетельств в пользу того, что они вызывают его. Биохимическая теория в большой степени основывается на реакции депрессивных расстройств на лекарственную терапию. Результаты многих исследований в общем поддерживают гипотезу о биохимической патологии, но не идентифицируют ее точно.

Источник: https://www.psyportal.net/198/prichiny-vozniknoveniya-affektivnyx-rasstrojstv-bioximicheskie-teorii/

Фгбну нцпз. ‹‹аффективные психозы››

Моноаминовые гипотезы, их достоинства и недостатки

Первой научно обоснованной гипотезой патогенеза депрессии, сохранившей значение до сего дня, является моноаминовая, предполагающая, что в основе депрессии лежит дефицит серотонина, или норадреналина, или их обоих.

Она возникла вскоре после того, как было выяснено, что обе группы недавно появившихся антидепрессантов: трициклических и ингибиторов МАО — воздействуют на моноаминергические процессы, либо увеличивая время воздействия этих медиаторов на рецепторы путем блокирования их обратного захвата из синаптической щели, либо тормозя разрушающий их фермент. Дальнейшие исследования обнаружили дополнительные доказательства роли этих моноаминов. Количество работ, посвященных этой проблеме, крайне велико, и мы не имеем возможности подробно остановиться даже на важнейших из них. Поэтому нами приводятся лишь основные доказательства роли серотонина и норадреналина в происхождении депрессии:

1. Трициклические антидепрессанты и ингибиторы МАО усиливают центральное действие серотонина.

2. Резерпин истощает запасы серотонина и может вызвать депрессию.

3. Предшественники серотонина—1-триптофан и 5-ОТФ — обладают антидепрессивным действием.

4. Зимелидин, являющийся избирательным блокатором обратного захвата серотонина из синаптической щели, оказался эффективным антидепрессантом.

5. Посмертное исследование содержания серотонина и его метаболитов в мозге умерших больных эндогенной депрессией, а также самоубийц, среди которых более половины были больны эндогенной депрессией, обнаружило пониженную его концентрацию [Whitlock F., 1977].

6. Применение пробенесидового теста (пробенесид затрудняет выход из спинномозговой жидкости через гематоэнцефалический барьер моноаминов и их метаболитов) показало, что у значительной части больных эндогенной депрессией содержание серотонина и продуктов его превращения понижено по сравнению с контролем [Van Praag П., 1982].

7. Дефицит серотонина в мозге косвенно подтверждает повышенный (по сравнению с контролем) прирост кортизола в ответ на введение 5-ОТФ [Melzer П., 1984] и нормализация показателей дексаметазонового теста после введения 1-триптофана [Nuller Yu. L., Ostroumova M. N., 1980].

Однако с серотониновой гипотезой патогенеза депрессии не согласуются некоторые данные: миансерин, являясь сильным антидепрессантом, обладает антисеротониновым действием и не влияет на обратный захват серотонина; не у всех больных обнаружено понижение содержания серотонина в спинномозговой жидкости, на основании чего Н. Van Praag высказал предположение о существовании двух феноменологически сходных, но биохимически отличных форм витальной депрессии — серотонинзависимой и серотониннезависимой.

Предположение о роли дефицита норадреналина в патогенезе депрессии базируется на сходных доказательствах:

1. Увеличение его центральной активности под влиянием «классических» антидепрессантов.

2. Депрессогенный эффект резерпина, который приводит к истощению содержания норадреналина в пресинаптических окончаниях. Другие центральные антагонисты норадреналина — метилДОФА (допегит) и пропранолол, применяемые и как гипотензивные средства, способны вызвать (или спровоцировать) депрессию [Bant W., 1978].

3. Деметилированные метаболиты трициклических антидепрессантов пертофран и нортриптилин действуют преимущественно на обратный захват норадреналина, превосходя в этом отношении своих предшественников, и значительно слабее влияют на обратный захват серотонина. Номифензин обладает отчетливым адренопозитивным эффектом. Все эти препараты являются активными антидепрессантами.

4. В значительном числе исследований было обнаружено пониженное содержание в моче З-метокси-4-оксифенилгликола — продукта метаболизма норадреналина в ЦНС. На периферии этот путь обмена менее выражен, благодаря чему содержание этого продукта рядом исследователей используется как достаточно грубый критерий активности центральных норадренергических процессов.

5. При депрессии повышена секреция кортизола, а также гормона роста. Норадреналин через а2-адренорецепторы тормозит выделение гипоталамусом рилизинг-факторов, которые стимулируют их секрецию. Наоборот, секреция лютеинизирующего гормона активизируется норадреналином, и его уровень при депрессии снижен.

Не согласуется с норадреналиновой гипотезой то, что предшественники норадреналина —ДОФА и тирозин —не обладают отчетливым антидепрессивным эффектом. Однако надо учесть, что метаболическая цепочка от триптофана до серотонина короче, чем от тирозина до норадреналина, а дофамин сам является активным нейромедиатором.

Поэтому в ответ на введение ДОФА центральный уровень норадреналина повышается лишь незначительно. Во многих работах не было обнаружено существенного снижения содержания норадреналина в спинномозговой жидкости. В целом неоднозначность данных подтверждает, по мнению Н.

 Van Praag (1982a), представление о наличии норадреналиндефи-цитной и серотониндефицитной форм эндогенной депрессии.

Но и предположение о двух формах витальной депрессии не разрешает всех противоречий и имеет ряд слабых мест.

Во-первых, процессы, происходящие в мозге, чрезвычайно сложны и связаны между собой на различных уровнях: так, в синтезе норадреналина и серотонина участвуют некоторые общие ферменты и переносчики, в результате чего могут возникнуть конкурентные отношения за них и, следовательно, взаимозависимость.

Пресинаптические а-адренорецепторы находятся и в окончаниях некоторых серотонин-, дофамин- и холинергических нейронов [Duboco-vich M., 1984]. Следовательно, можно ожидать, что избыток или недостаток норадреналина оказывает влияние на активность и серотонинергических процессов.

Имеются и другие каналы связи между серотонин- и катехоламинергическими процессами. Таким образом, существование двух биохимически гетерогенных депрессий представляется маловероятным. Многие исследователи придерживаются унитарной моноаминовой гипотезы, согласно которой для возникновения депрессии необходимы нарушения в обеих моноаминергических системах.

Анализ действия антидепрессантов и то обстоятельство, что для проявления терапевтического эффекта любой антидепрессивной терапии требуется 1… 2-недельный период, а также особенности действия резерпина, вызывающего депрессию, позволил предположить, что эти препараты вызывают изменение чувствительности связанных с аденилатциклазой (3-адренорецепторов. На основании этого предполагается, что при депрессии имеет место гиперсенситивность адренорецепторов, в результате чего снижается оборот норадреналина [Sulser F. et al., 1978].

Однако нельзя исключить другую возможность: чувствительность адренорецепторов повышается как компенсаторная реакция на недостаток норадреналина. Е.

 Stone (1979) приводит данных о том, что хронический стресс, так же как длительное применение антидепрессантов, снижает чувствительность (5-адренорецепторов. Выводы о снижении чувствительности адренорецепторов как механизме антидепрессивного эффекта не являются бесспорными.

Чувствительность постсинаптических рецепторов может снизиться в ответ на увеличение содержания медиатора в синаптической щели, но отсюда не следует, что именно с этой компенсаторной реакцией связано антидепрессивное действие.

Сходное снижение чувствительности тех же рецепторов было отмечено и при хроническом стрессе, но хронический стресс является фактором, повышающим вероятность возникновения депрессии.

Поэтому, хотя исследования роли адренорецепторов в патогенезе депрессии и в антидепрессивном эффекте представляются крайне интересными и перспективными, окончательная оценка полученных данных и выдвинутых гипотез — дело недалекого будущего.

F. Sulser и соавт. (1984), исследуя регуляцию чувствительности адренорецепторов, обнаружили, что кортикостероиды предотвращают развитие сверхчувствительности и что уменьшение содержания серотонина снижает аффинитет (сродство) рецепторов к норадреналину.

На основании этих данных авторы приходят к выводу, что нарушение взаимодействия серотонина и норадреналина на биомолекулярном уровне, возможно, является патогенетическим механизмом депрессии. Мы не останавливаемся на других предположениях о значении различных веществ в патогенезе депрессии: эндорфинов, простагландинов, фенилэтиламина и др.

Приводимые доказательства в отношении роли этих агентов недостаточны, а клинические данные не подтверждают их.

Таким образом, почти для каждой из приведенных гипотез имеется набор подтверждающих фактов и не менее внушительное количество противоречащих ей данных.

Это свидетельствует о том, что нарушения, обусловливающие возникновение эндогенной депрессии, включают множество сложных, взаимосвязанных систем и процессов и не сводятся к какому-то одному патогенетическому звену или даже нескольким звеньям.

Если бы депрессия действительно вызывалась дефицитом одного или нескольких медиаторов, то повышение его или их содержания должно было бы привести к немедленному купированию депрессивной фазы, как это происходит при заместительной терапии, например, в эндокринологии.

Однако ни прямые предшественники моноаминов, ни вещества, повышающие их уровень и активность, ни их антагонисты не обладают таким действием: для наступления улучшения требуется 1… 2 нед.

Этот латентный период объясняется некоторыми исследователями как время, необходимое для перестройки чувствительности рецепторов.

Однако, если считать, что нарушение чувствительности рецепторов обусловливает депрессивное состояние, то и действие различных депрессогенных веществ тоже должно проявляться через определенный интервал. Однако мы наблюдали быстрое наступление депрессии у больных МДП через 1… 2 дня после начала приема резерпина или острой стрессорной ситуации.

©2017 Все права защищены. Копирование любых материалов без письменного разрешения не допускается.

Источник: http://www.psychiatry.ru/lib/1/book/38/chapter/29

Дофаминовые болезни

Моноаминовые гипотезы, их достоинства и недостатки

Мозг человека — хитросплетение множества нервных волокон, по которым идут разнообразные сигналы.

Несмотря на свою электрическую природу, сигнал может передаться от одной клетки к другой только при помощи особых веществ — нейромедиаторов. Именно они в месте соприкосновения двух нейронов — синапсе — осуществляют передачу информации.

Одним из нейромедиаторов является дофамин; с этим веществом связаны важнейшие биологические процессы в мозге и серьезные заболевания.

Дофамин — довольно простая молекула. Бензольное кольцо с двумя гидроксильными группами, короткая цепочка в два атома углерода с аминогруппой на конце — вот строение одного из самых влиятельных веществ в нашем организме. Кроме несложного строения дофамин обладает и коротким путем синтеза (рис. 1).

В организме человека к незаменимой аминокислоте фенилаланину присоединяется гидроксильная группа — так получается L-тирозин. При продолжении гидроксилирования он превращается в дигидроксифенилаланин. Когда у последнего отнимают атомы углерода и кислорода из боковой цепочки, т.е.

происходит декарбоксилирование, образуется молекула дофамина. Многие слышали, что иногда вместо «дофамин» произносят «допамин». Это связано с различным написанием короткого названия вещества-предшественника дигидроксифенилаланина на английском и русском языках.

По-английски оно пишется DOPA (dihydroxyphenylalanine). На русском языке аббревиатура выглядит по-другому: ДОФА (дигидроксифенилаланин).

Производные этих молекул будут называться соответственно сокращениям — dopamine в английском языке и дофамин по-русски.

Если в нервной системе играет важную роль какое-то вещество, то должны быть и рецепторы к нему — точка приложения вещества. Сейчас насчитывают 5 типов дофаминовых рецепторов. Называются они до скучного предсказуемо: DRD1, DRD2, DRD3, DRD4 и DRD5. Рецепторы DRD1 и DRD5 относятся к одной группе, а остальные типы — к другой.

При взаимодействии дофамина с рецепторами первой группы запускается каскад реакций, приводящий к росту внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), а при реакции с другими типами рецепторов количество цАМФ снижается. То есть взаимодействие дофамина с разными группами рецепторов приводит либо к активации, либо к ингибированию клеточной активности.

А это в свою очередь оказывает влияние на поведение человека [1].

Дофаминовые шоссе проложены в мозге по трем основным направлениям (рис. 2). Первая дорога (мезолимбический путь) ведет из вентральной области покрышки (ventral tegmental area, VTA) в лимбическую систему — часть мозга, в которой формируются наши эмоции и желания.

Вторая трасса проложена между VTA и лобной корой (мезокортикальный путь): здесь осуществляются когнитивные процессы, а также процессы, связанные с мотивацией и эмоциями. Легко заметить, что мезолимбический и мезокортикальный пути осуществляют схожие функции.

Они отвечают за формирование желаний, за мотивацию и эмоциональные реакции у всех людей. Есть еще третий путь — нигростриарный, связывающий черное вещество (substantia nigra) с полосатым телом (striatum).

У нигростриарного пути особенная функция: в нервной системе он запускает двигательную активность, снижая напряжение в мышцах.

Рисунок 2. Дофаминовые пути. Нигростриарный путь контролирует движения, мезолимбический и мезокортикальный пути вовлечены в высшие психические функции.

Молекулярный пряник

Рисунок 3. Выделение дофамина при получении и неполучении награды. Верхняя часть — действие производится, в ответ на награду вырабатывается дофамин — происходит закрепление связи «действие — награда».

Средняя часть — всплеск дофаминовой активности сдвинут к самомý действию, что показывает сформированную связь между действием и ожидаемой наградой. Получение награды уже не вызывает подъема уровня дофамина.

Нижняя часть — при неполучении ожидаемой награды после выполненного действия уровень дофамина снижается, уменьшая ценность этого действия в будущем.

Часто можно прочесть, что дофамин является нейромедиатором удовольствия, но это не совсем верно. Дофамин помогает мозгу выбрать правильные стратегии поведения и создает мотивацию для конкретных действий. В этих процессах задействованы мезолимбические и мезокортикальные дофаминовые волокна.

В наглядном изложении участие дофамина в процессе обучения будет выглядеть следующим образом. Человек красит забор и получает за это деньги. Есть действие (красить забор) и награда (деньги), которые мозг увязывает между собой. Первое денежное вознаграждение за покраску забора приводит к выбросу дофамина.

В дальнейшем выделение дофамина по времени будет сдвигаться не к получению зарплаты за работу, а к самой работе. Так образуется мотивация, основанная на выгоде, на получаемых положительных эмоциях.

Если после действия, к которому была сформирована мотивация, ожидаемая награда не поступила, то количество дофамина в соответствующих структурах головного мозга снижается, уменьшая ценность этого действия.

Если Вы красите забор, а Вам за это не платят или платят слишком мало, то в конце концов Вы оставите кисть и краску (рис. 3). Эти простые механизмы управляют всей нашей жизнью — от похвалы в детском саду до ания против того кандидата, который нас не устраивает.

Примечательно, что при получении награды и ее отсутствии задействованы нейроны с разными типами дофаминовых рецепторов (рис. 4а и 4б). В случае получения награды меняется активность нейронов с дофаминовым рецептором 1-го типа, а при ее отсутствии — с дофаминовым рецептором 2-го типа [2].

Рисунок 4. Вовлечение разных дофаминовых путей при обучении. При получении награды большей, чем ожидалось, происходит возбуждение нейронов с дофаминовыми рецепторами I типа. При награде менее значимой, чем раньше, снижается активность клеток с дофаминовыми рецепторами II типа.

Кроме этого существуют такие схемы дофаминовых путей, которые реагируют возбуждением на отрицательные стимулы [3]. С учетом этого становится ясно, что дофамин связан не с удовольствием, а с мотивацией и формированием целенаправленного поведения.

Дофаминовые волокна проникают в различные отделы мозга — в префронтальную кору, отвечающую за планирование и обучение, в гиппокамп (центр нашей памяти) — и формируют устойчивые функциональные связи между нейронами для осуществления поведенческих программ.

Нарушения в различных дофаминовых путях приводят к различным заболеваниям.

В начале XIX века один врач, практикующий на северо-востоке Лондона, опубликовал небольшую работу «Эссе о дрожательном параличе». В эссе он описал заболевание, симптомами которого были дрожь рук в покое и повышенный тонус мышц.

Он также подробно изложил характер заболевания, скорость его течения: «Так малы и почти незаметны признаки этой болезни и так чрезвычайно медленно ее развитие, что редко бывает, чтобы пациент мог сформировать какое-то воспоминание о точном сроке ее начала» [4].

Автором этих слов был Джеймс Паркинсон.

Болезнь Паркинсона — это заболевание, при котором поражаются структуры мозга, входящие в состав нигростриарного дофаминового пути. При болезни Паркинсона в нейронах черного вещества накапливается белок α-синуклеин, что приводит к нарушению функционирования клеток и их гибели. Под микроскопом скопления белка видны в виде гранул — так называемых телец Леви (рис. 5).

Чтобы понять, что происходит при болезни, для начала надо разобраться с нормой. У здорового человека сигналы из черного вещества по отросткам дофаминовых нейронов поступают в полосатое тело. Туда же, но по глутаматным путям, идут импульсы с моторных центров коры головного мозга.

По дофаминовым путям приходят сигналы, влияющие на тонус мышцы и делающие движения плавными. Глутаматные сигналы — это резкие сокращения скелетной мускулатуры. При болезни Паркинсона происходит постепенное отмирание дофаминовых нейронов, постепенно снижается интенсивность импульсов.

Это долго происходит незаметно, оставшиеся клетки используют резервы мощности. Рано или поздно мощность сигнала падает критически. Как правило, это происходит при гибели 3/4 нейронов черной субстанции. Появляются признаки болезни — нарастающее повышение мышечного тонуса и дрожание рук.

На ранних этапах заболевания у пациента сохраняется способность к целенаправленным действиям, но чем дальше оно прогрессирует, тем сложнее человеку совершать простые бытовые действия, например, держать ложку.

Рисунок 6. Патофизиология нарушений при болезни Паркинсона.

а — До лечения: глутаматный сигнал (зеленая стрелка) не меняется при болезни Паркинсона, интенсивность дофаминового воздействия (черная стрелка) падает, возникает функциональное преимущество глутаматной системы. б — После применения лекарств сила дофаминового сигнала возрастает, система приходит к равновесию. Двигательные нарушения уменьшаются.

Болезнь Паркинсона проявляется не только специфическими двигательными расстройствами.

Кроме черного вещества в патологический процесс вовлекаются другие отделы мозга; это приводит к возникновению так называемых немоторных (non-motor) симптомов болезни Паркинсона.

Нарушения сна, сниженное настроение, тревога, набор или снижение веса, проблемы со зрением, замедление мышления и даже деменция — список симптомов внушителен, и часто пациенту мешают жить даже не двигательные нарушения, а именно немоторные проявления болезни.

Одним из главных лекарств от болезни Паркинсона является леводопа — L-изомер диоксифенилаланина (L-DOPA), который проникает в мозг лучше, чем сам дофамин. Однако в мозг проникает относительно небольшая часть леводопы, а оставшееся количество начинает превращаться ферментами периферических тканей в дофамин путем декарбоксилирования.

Избыток дофамина может привести к падению давления, обморокам и другим неприятным побочным эффектам. Чтобы избежать этого, в дополнение к леводопе назначают ингибиторы периферической L-DOPA-декарбоксилазы.

Существуют противопаркинсонические препараты, где леводопа уже совмещена с ингибитором фермента, и они повышают эффективность лечения (рис. 6).

Дофаминовая гипотеза

Другим заболеванием, которое тесно связано с дофамином, является шизофрения. В ходе обсуждения происхождения, диагностики и лечения этой болезни ломались копья не одного поколения врачей, ученых, психологов, журналистов и прочих причастных. Чтобы не уходить в дебри этого спора, стоит дать краткое описание современного подхода к шизофрении.

Во-первых, шизофрения существует, и это болезнь. Во-вторых, у нее есть четкие диагностические критерии, с которыми знаком любой врач-психиатр. Несмотря на разнообразие клинических проявлений, шизофрения хорошо распознается специалистами. Кроме диагностики разработано лечение и доказано, что оно успешно работает. Это в-третьих.

Но к лечению мы еще вернемся.

Разнообразные симптомы шизофрении обычно делятся на три группы. Первая включает в себя позитивные симптомы — то, что добавляется к психической деятельности человека: слуховые и зрительные галлюцинации, идеи преследования, воздействия излучением. Вторая группа — это негативные симптомы.

Этим термином обозначается утрата пациентом того, что было ему присуще ранее. К негативным симптомам относятся: уменьшение повседневной активности, утрата интересов и снижение эмоциональных проявлений, как внутренних (сила эмоций, их разнообразие), так и внешних (выражение эмоций на лице).

Как правило, группа негативных симптомов описывается в специальной литературе термином «эмоционально-волевое снижение». Вне обострения шизофрении именно они определяют состояние и качество жизни человека, больного шизофренией.

В третью группу входят когнитивные симптомы — специфические проблемы с обработкой информации.

В начале 50-х годов была выдвинута первая версия дофаминовой гипотезы. Врачи использовали экспериментальные препараты-антипсихотики и впервые получили стойкие улучшения при лекарственном лечении.

В ходе исследований выяснилось, что эти препараты снижали воздействие дофамина на нервные клетки. Психиатры стали связывать возникновение шизофрении с избытком дофамина в нервной системе. В течение следующих 40 лет накопились новые данные, и к концу XX века дофаминовая гипотеза была пересмотрена.

Позитивные симптомы (бред, галлюцинации) стали связываться с избытком дофамина в мезолимбическом пути, а негативные симптомы — с его недостатком в мезокортикальном.

Причем избыток дофамина, приводящий к тому, что называется психозом — «голосá» и паранойя, — вероятно, вызывается повышенным выделением дофамина в подкорковых отделах головного мозга, а не повышенной чувствительностью нейронов к веществу [5].

Знакомые побочные эффекты

Сейчас для лечения шизофрении используются специальные препараты — антипсихотики. Они блокируют дофаминовые рецепторы, снижая избыточное воздействие дофамина на нейрон. Антипсихотики делятся на типичные (галоперидол, аминазин) и атипичные (рисперидон, кветиапин); типичные антипсихотики были синтезированы раньше, чем атипичные.

Принципиальное различие между двумя группами препаратов заключается в спектре симптомов, на которые они воздействуют. Мишенью для «старых» лекарств были преимущественно галлюцинации и бред, т.е. позитивные симптомы, а целью нового поколения стали и негативные симптомы шизофрении.

Разница в клиническом воздействии может объясняться тем, что атипичные антипсихотики значимо воздействуют и на другие рецепторы нейронов (например, на серотониновые).

Проблема применения препаратов разных поколений связана с тем, что типичные антипсихотики вызывают двигательные побочные эффекты чаще, чем атипичные [6]. Побочные эффекты часто возникают в виде мышечной скованности и дрожания рук, что очень напоминает болезнь Паркинсона. Комплекс этих симптомов так и называется — лекарственный паркинсонизм.

Антипсихотик блокирует все рецепторы в мозге без разбора и рано или поздно добирается до нигростриарной системы, снижая воздействие дофаминовых сигналов на двигательные структуры нервной системы.

Пациент может жаловаться на мышечную скованность, дрожание рук, и это одни из самых неприятных побочных эффектов, которые часто приводят к отказу от лечения. В самом начале истории применения антипсихотиков врачи считали, что пока у человека не развились двигательные расстройства, доза препарата не может считаться адекватной.

К счастью, сейчас выработаны и применяются разумные схемы лечения психических расстройств, и у препаратов из новой группы антипсихотиков меньше выражены двигательные побочные эффекты.

  1. Тонкие нити судьбы;
  2. Ethan S. Bromberg-Martin, Masayuki Matsumoto, Okihide Hikosaka. (2010). Dopamine in Motivational Control: Rewarding, Aversive, and Alerting. Neuron. 68, 815-834;
  3. Masayuki Matsumoto, Okihide Hikosaka. (2009). Two types of dopamine neuron distinctly convey positive and negative motivational signals. Nature. 459, 837-841;
  4. Hurwitz B. (2014). Urban observation and sentiment in James Parkinson’s Essay on the Shaking Palsy (1817). Lit Med. Spring, 74–104;
  5. O. D. Howes, S. Kapur. (2009). The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version III—The Final Common Pathway. Schizophrenia Bulletin. 35, 549-562;
  6. Stefan Leucht, Caroline Corves, Dieter Arbter, Rolf R Engel, Chunbo Li, John M Davis. (2009). Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. The Lancet. 373, 31-41.

Источник: https://biomolecula.ru/articles/dofaminovye-bolezni

Book for ucheba
Добавить комментарий